Chen ialah seorang pekerja di PayPal, di mana beliau pertama kali bertemu dengan Chad Hurley dan Jawed Karim. Chen juga seorang pekerja awal di Facebook, walaupun beliau pergi selepas beberapa bulan untuk memulakan YouTube.[3]

Pada tahun 2005, Hurley, Karim dan Chen mengasaskan YouTube, dengan Chen mempunyai jawatan ketua pegawai teknologi. Pada Jun 2006, Chen dinamakan Business 2.0 sebagai salah satu daripada "50 orang yang penting sekarang" dalam perniagaan.[4]

Pada 16 Oktober 2006, Chen dan Hurley menjual YouTube kepada Google, Inc. untuk $ 1.65 bilion. Chen menerima 625,366 saham Google dan tambahan 68,721 dalam amanah sebagai sebahagian daripada penjualan. Pada tahun 2018, saham Google bernilai $ 729 juta.[5]

Beliau dan Hurley memulakan AVOS Systems yang diperoleh Delicious dari Yahoo! Inc.

Chen disenaraikan sebagai salah satu daripada 15 Saintis Asia Untuk Dionton oleh Majalah Saintis Asia pada 15 Mei 2011.[6]

Chen memulakan rangkaian makanan langsung yang dinamakan Nom.com pada tahun 2016 bersama dengan Vijay Karunamurthy.[7] Pada tahun 2017 rangkaian makanan streaming langsung telah ditutup, dengan suapan Twitternya bertukar kepada akaun peribadi dan Facebook yang dibuang sejak Mac 2017.[8]